甲状腺癌术后为什么要服用优甲乐

甲状腺是人体最大的内分泌腺体,主要功能是合成、储藏和释放甲状腺素,甲状腺素的释放受脑垂体腺分泌促甲状腺激素(TSH)调节。垂体腺位于丘脑下方,形状宛如花生米大小,是人体最重要的内分泌腺体。垂体前叶分泌产生促甲状腺素(TSH),在甲状腺细胞有促甲状腺素(TSH)受体,接受促甲状腺素(TSH)刺激后分泌甲状腺素,在人体发挥重要功能。 优甲乐,化学名为左甲状腺素钠片,相同的药品还有加衡或雷替斯等,甲状腺癌术后服用这类药物的目的主要有两个: 替代治疗:主要是替代原有甲状腺的功能。由于手术已经切除甲状腺,不能产生甲状腺激素,因此需要外源性补充甲状腺激素,适用于髓样癌术后。 抑制治疗:甲状腺素可抑制垂体促甲状腺激素的释放,主要是抑制肿瘤的复发。对于乳头状癌和滤泡状癌,癌细胞膜表面有 TSH 受体表达,甲状腺刺激素(TSH)与 TSH 受体结合后,可能刺激复发和转移。一般认为服用甲状腺素钠(优甲乐及加衡或雷替斯等)能把促甲状腺素(TSH)抑制在较低的水平,从而降低促甲状腺素(TSH)对癌细胞的活性刺激,减少肿瘤复发和转移机会。 优甲乐(及加衡或雷替斯等)半衰期是7天。一般推荐早餐前1小时或半小时服用,每天一次;有的情况下,也可以晚餐后3小时(临睡前)。如果漏服一天,可在第二天服用两倍的剂量。 服用优甲乐(及加衡或雷替斯等)后一般第6周查一次甲功,此后,在术后1年内,一般3-6月复查一次;1年后,可以6月复查一次。但只要调整了服药剂量,均需要在4-6周后复查一次甲功,用来调整优甲乐(及加衡或雷替斯等)服用剂量。 对于复发与进展危险度高的乳头状癌和滤泡状癌患者应将促甲状腺素(TSH)控制在低于 0.1 mU/L水平,但如果患者出现甲状腺激素治疗的不良反应,可将促甲状腺素(TSH)控制目标调整为 0.1-0.5 mU/L。 服用优甲乐及加衡或雷替斯的常见不良反应包括: 1)亚临床甲状腺功能亢进; 2)加重心肌缺血,诱发心绞痛及房颤(尤其在老年患者),增加心血管事件风险; 3)增加骨质疏松及病理性骨折风险。 推荐调整剂量方法是,促甲状腺素(TSH)偏低,优甲乐(及加衡或雷替斯等)减少四分之一片,促甲状腺素(TSH)偏高,优甲乐(及加衡或雷替斯等)增加四分之一片。 优甲乐(及加衡或雷替斯等)在小肠吸收,服药无需特别忌口,但应尽量避开与豆制品和钙片同服,如黄豆、黑豆和它们的制品如豆浆、豆腐等,最好错开1-2小时。 服用优甲乐的同时需要进行其他抗肿瘤治疗吗 甲状腺癌,特别是乳头状癌,相对于其他类型的肿瘤恶性程度较低,但滤泡状癌、髓样癌和未分化癌恶性程度就很高,需要引起特别的注意。一般情况下,甲状腺癌术会根据手术切除情况、病理分型和分期在服用优甲乐的同时进行放疗(包括内放疗和外放疗)。此外,公认的是甲状腺癌的发病与患者情绪密切相关,而祖国医学在调整情绪和体质方面具有独到的见解和治疗效果,中医药的针对性治疗对于促进患者的康复十分重要。 ...
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超声经穴透药治疗头颈及浅组织恶性肿瘤

中医外治历史悠久,大家熟悉的外贴膏药就属于外治。《本草纲目》记载采用外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。清代名医徐洄溪对中药的外用膏药有一段论述:"今所用之膏药,古人谓之薄贴,其用大端有二:一以治表,一以治里-----",又说:"用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而人其腠理,通经贯络,或提而出之,或攻而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也----",有力说明了历代中医对外治疗法的重视和中医外治良好的临床效果。 现代医学提出的透皮给药系统(Transdermal Delivery System,TDS)或称经皮治疗系统(Transdermal Therapeutic System, TTS)是指通过皮肤表面给药,以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。经皮肤渗透给药,药物吸收不会受消化道内的酸碱值、食物和药物在肠道内的移动时间等多种复杂因素的影响,能避免药物在肝脏的首过效应,而且用药部位在体表,患者易于接受,是一种安全方便的无创给药方式。  药物透过皮肤进入人体最大的屏障是皮肤角质层,而超声波能够促进药物渗透顺利通过皮肤角质层到达组织深部。超声透皮给药可以实现药物的组织靶向运转,使药物在靶组织浓聚,比口服或者静脉给药后局部药物浓度能高出几十倍甚至几百倍。超声透皮给药不经消化道,避免了药物经肠系膜静脉吸收后经肛门静脉对肝脏的"首过效应"和胃肠道降解破坏,无血药浓度峰谷变化,有效减少给药的个体差异和不良反应发生率。超声经皮给药使药物在病变组织形成高浓度聚集,有效提高药物的生物利用度,减少用药量,是一种经济高效的精准给药方式。 根据祖国医学理论,药物和超声波复合刺激穴位可以激发人体经气,药物经穴位进入人体后,首先在局部形成高浓度聚集,再由经络传导作用于相关的脏腑,实现了药物治疗和经络腧穴治疗的有效结合。  中西医结合研究者根据中医经络理论,将中医外治和超声透皮给药有机结合,在中医药物剂型革新基础上,把有效的药物直接作用于人体穴位,能够充分发挥药物和穴位治疗的双重作用,达到局部治疗和调理人体整体功能目的,主要用于头颈及浅组织恶性肿瘤的临床治疗及术后康复。...
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抗肿瘤蛋白酶体活性抑制剂—不断添长的新药之路

什么是蛋白酶体 在人类或哺乳动物细胞内,每时每刻都会合成大量新的蛋白质,也有大量旧的蛋白质会被降解,细胞内蛋白质的产生和降解必须保持动态平衡,才能维持细胞稳态和正常功能。在蛋白质降解这个环节,是由泛素-蛋白酶体系统来主导完成的——细胞内的蛋白如果失去了正常的功能,会被打上泛素"标签",然后送往蛋白酶体这个"垃圾处理厂"进行处理。通过泛素-蛋白酶体系统,细胞内的蛋白质会被降解成多肽并可以再次提供给细胞重复利用。 治疗恶性肿瘤的革命性药物 恶性肿瘤细胞与正常细胞相比,具有异常的增殖能力和增殖速度,对蛋白酶体活性有很高的依赖性,在恶性肿瘤细胞增殖过程需要产生大量异常蛋白,因此,恶性肿瘤细胞就会让泛素-蛋白酶体系统开足马力,清除细胞内的需要降解的异常蛋白,如果其蛋白酶体的功能受到抑制,肿瘤细胞就不能正常增殖,最终彻底崩溃。在临床应用中,蛋白酶体抑制剂的效果可谓"革命性"。2003年,美国FDA批准了第一款蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂,Bortezomib),它能将多发性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍。目前共有三款蛋白酶体抑制剂得到了美国FDA的批准,分别是:硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)和伊克昔佐米(ixazomib)。另外,尚有曼瑞佐米(marizomib)已经进入III期临床。 不断添长的新药研发之路 与其他肿瘤治疗方式一样,蛋白酶体抑制剂也可以产生耐药性。一般来说,蛋白酶体抑制剂的耐药性可以分为以下几种:基因突变导致蛋白酶体与抑制剂的结合能力下降;基因突变导致蛋白酶体亚基表达量上升,让抑制剂失去效果;特定蛋白的表达让抑制剂在癌细胞周围的浓度下降。临床联合用药可以提高蛋白酶体抑制剂的疗效,降低耐药性,推荐的用药组合为蛋白酶体抑制剂与来那度胺和地塞米松联用。此外,BCL-2抑制剂Venetoclax、免疫调节剂Pomalyst、CD319抑制剂Empliciti、乃至PD-1抑制剂也都是联合的用药选项。随着人们对于疾病成因了解的逐渐加深,蛋白酶体作为重要的肿瘤治疗靶点,未来可以再更多疾病领域展现自己的潜力,我们期待蛋白酶体抑制剂能为肿瘤患者带来更加幸福美满的人生。 ...
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餐桌上的抗癌—黄须菜

黄须菜又名盐地碱蓬、皇席菜、黄茎菜、黄栖菜等,生长于盐碱地、海边沙地。在我国主要分布于黄河三角洲、东北、华北以及陕西、江苏等地。黄须菜全株入药,味微咸,性微寒,功能清热解毒、行血、止痒、利湿;治肝炎、喉蛾肿痛、疗疮疖肿、稻田皮炎、荨麻疹、静脉炎、跌打损伤、妇女血气痛等。在肝炎流行季节,地方医生常常推荐人们食用黄须菜预防。 黄 须 菜 研究表明,每100克黄须菜幼苗中含胡萝卜素1.75毫克,Vit B1 0.1毫克,Vit B2 0.1mg,VitC 78mg,还含有丰富的矿物质,如钾、钙、镁等,丰富的膳食纤维,能刺激胃肠蠕动,帮助消化,可以在胃癌、肝癌、肝癌、胆囊癌等消化系统恶性肿瘤的防治中发挥效应,推荐食用。 黄须菜种子含有一种叫r-亚油酸的脂肪酸,属脑黄金范畴,对人体器官机能有良好调节作用,对多种硬化症,风湿性关节炎、气喘肥胖症有一定疗效,可用作抗血栓、抗动脉硬化和降血脂药物,能抑制恶性肿瘤细胞的增殖。 食用黄须菜一般采摘幼苗,作为蔬菜,清炒、做馅包水饺或蒸包。 每当雨过天晴,幼嫩的黄须菜,青翠欲滴,随手采上几把,回家沸水一焯,浸入凉水捞出,切成寸段,用蒜泥佐以少许盐、醋、香油一拌,那种清脆爽口的感觉,带来无穷的回味。...
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当心眼睛上的恶性肿瘤

眼睛是心灵的窗户。说起癌症,大家立刻想到的都是肺癌、胃癌、肝癌等大器官的恶性肿瘤,却很少想到眼睛。其实,眼睛的恶性肿瘤也不少见。与其他人体器官一样,眼肿瘤分为恶性和良性。无论良性或恶性均可损害眼部的组织及其功能,恶性肿瘤可损害眼球及视力,并可向眶周、颅内扩散或全身转移,危及生命。 眼恶性肿瘤依据原发部位分为原发性(起源于眼部)和继发性(转移)。眼转移癌多来源于乳腺癌和肺癌,也见于前列腺、肾脏、甲状腺、皮肤、结肠等部位的恶性病变。眼部的肿瘤主要长在三个部位:眼睑和结膜、眼眶包括泪腺、眼球内。  眼眶的肿瘤多种多样,包括血管瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤等,其中以恶性淋巴瘤最为多发。泪腺也是一个肿瘤好发的部位,如混合瘤、腺样囊性癌、恶性淋巴瘤等。最常见的眼睑肿瘤是基底细胞癌,这种肿瘤生长在眼部,但极少向全身转移。其他常见的眼睑肿瘤还有鳞状细胞癌、皮脂腺癌和恶性黑色素瘤等。  眼部肿瘤尤其是眼睑、结膜、角膜的肿物位于体表,易被患者和家属发现,眼眶肿瘤常引起视功能变化,眼突和眼球位置异常,常促使患者到就诊。而眼内肿瘤早期一般没有明显症状,多发展到晚期才出现不适。例如眼内的黑色素瘤在早期阶段可能没有明显症状,但随着肿瘤的生长,常表现为视力模糊、视力下降、复视、视力减退等,最终生长的肿瘤可引起视网膜脱离,有时肿瘤可以通过瞳孔观察到。  需要特别提醒的是,有一种视网膜母细胞瘤,侵犯的多是3岁以下的小宝宝,发病与遗传有关,晚期表现包括斜视(斗鸡眼)、瞳孔白色或微黄色辉光、视力减退等,有时可能仅是眼红和眼痛。对于眼部一些改变如眼皮上或眼睛表面长出异常的东西,眼球突出、移位或出现单眼的视力下降等,需要提高警惕,及时到医院检查,以免延误病情。...
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肿瘤突变负荷,TMB, 是预测免疫治疗效果的重要指标

免疫治疗在目前的肿瘤治疗领域非常抢眼,引起了广泛的关注,也产生了显著的临床效果,比如非小细胞肺癌,对于部分患者,抗PD-1/PD-L1抗体治疗已经成为一线治疗方案,与传统的化疗相比越来越显示出优势,很多肿瘤患者也对此充满期待。但抗PD-1/PD-L1免疫治疗并不适合每一个非小细胞肺癌患者。 与传统的肿瘤治疗方式一样,总有肿瘤患者对免疫治疗表现不敏感。2016年,百时美施贵宝(BMS)公司的抗PD-1药物欧狄沃(Opdivo,已经在中国批准上市),在一项名为"CheckMate 026"的非小细胞肺癌三期临床试验中未能获得预期效果。此后,研究人员采用一种名为TMB(肿瘤突变负荷)的生物指标对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究,结果显示,相比PD-L1,选择TMB作为Opdivo治疗非小细胞肺癌的预测指标,能更好地区分选择获益人群。多项研究证实TMB高与免疫治疗疗效呈正相关。 什么是肿瘤突变负荷(TMB)? TMB的英文全称是Tumor Mutation Burden,中文多译为"肿瘤突变负荷",其定义是一份肿瘤样本中,所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。通常按每兆碱基(Mb)中的突变数来计算,有研究将超过100个突变/Mb称为高TMB。 肿瘤突变负荷(TMB)如何指示获益人群? 一般情况下,每150个非同义突变,最终可能产生1-2个新抗原,这些新的抗原蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原,从而激活T细胞,引起免疫反应。当每兆(1Mb)碱基中累积的基因变异数目增多时,就可以产生很多新的抗原,因此TMB越高,最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多。通俗地讲,具有TMB表达水平高的肿瘤患者就可能在免疫治疗下产生更多新抗原,从而帮助免疫系统识别肿瘤细胞,并激发人体T细胞数量的增加及抗肿瘤应答的能力;而对于那些TMB很低的肿瘤患者,由于新抗原很少甚至没有,杀伤性T细胞难以识别,也就是说TMB表达低的肿瘤细胞更加善于伪装从而逃脱免疫监视,所以免疫治疗很难对这部患者产生治疗效果。TMB表达水平高的肿瘤患者对抗PD-1治疗更敏感,反之亦然。 肿瘤突变负荷(TMB)有多大临床意义? III期临床研究CheckMate-227结果显示,即使不考虑PD-L1表达水平,TMB ≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的O药联合Yervoy (伊匹单抗,ipilimumab)治疗中,与化疗相比,无进展生存期(PFS)也能得到显著改善。在CheckMate-032临床研究中,按照TMB高低将患者划分成TMB高、TMB中、TMB低三类,接受联合治疗的患者,三组的有效率分别为62%、20%、23%;中位总生存期分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月。TMB高表达患者比低表达患者生存期可以延长6倍之多。因此TMB绝对有潜力用于预测肿瘤患者免疫疗治疗的整体效果。 TMB如何检测? 首先,传统的检测技术是通过采取患者的肿瘤组织(tTMB)来分析患者的TMB,目前可以通过血液TMB(bTMB)检测,而且相比于组织检测,血液检测更加方便、快捷,同时非侵入式的操作方式也避免了患者遭受更多的痛苦。一般认为,TMB超过20个突变/Mb(每百万个碱基),就是高;低于10个突变/Mb,就是低。不同技术会略有差异,基础医学公司(Foundation Medicine)开发的CGP(全面基因组测序)可以检测不同瘤种中的TMB,在这一检测中定义了统一的判读标准,即<6 mutations/Mb定义为TMB低,>=20mutations/Mb定义为TMB高。 ...
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餐桌上的抗癌-马齿苋

随着社会的进步和人类疾病谱的变化,肿瘤的发病率越来越高,祖国医学历来提倡药食同源,为了帮助肿瘤患者有效治疗,也为了推动中医药防癌知识的普及,为大家推出《餐桌上的抗癌》系列内容,重点介绍经临床验证或研究证实抗癌有效,可以在餐桌食用的野菜。 马齿苋马齿苋,《救荒本草》将其列入《菜部·叶可食》部分,谓 "以其叶青、梗赤、花黄、根白、子黑,故名五行草耳。味甘,性寒、滑," 说明在明代就有食用马齿苋的习俗。李时珍曰:"马苋与苋别是一种,布地生,实至微细,俗呼马齿苋,亦可食,小酸--------主诸病,皆只取其散血消肿之功也。" 马齿苋的别名相当多,又称长寿菜、马蛇子菜、蚂蚱菜、马舌菜、马齿草、马齿龙、酸苋、地马菜、长命菜、安乐菜、马苋菜、五色苋、五方草、酸米菜、瓜子菜、瓜仁菜、指甲菜、猪母草、猪马菜、酱板菜、酱板豆草等。 马齿菜的药用功能是清热解毒,凉血止血。因为它含有丰富的去甲肾上腺素,能促进胰岛腺分泌胰岛素,调节人体糖代谢过程、降低血糖浓度、保持血糖恒定,所以对糖尿病有一定的治疗作用。此外,它还含有一种不饱和脂肪酸,能抑制胆固醇和甘油三酸酯的生成,对心血管有保护作用。 不仅我国人民有食用马齿苋的习惯,地中海地区居民也把马齿苋作为日常饮食,在他们的膳食中,马齿觅是不可缺的菜肴,如马齿觅酱、马齿觅沙拉等。地中海地区冠心病的发生率明显低于其他地区,可能与该地区的人喜欢食用马齿苋有关。 马齿苋富含微量元素硒,是一种有明显抗癌抗衰老和提高机体免疫力的元素。马齿苋含有褪黑素,比其他任何被测的水果或蔬菜的含有量高10-20倍,褪黑素是一种能防止癌症的抗氧化物,是马齿苋发挥抗衰老、防癌变作用的重要物质基础。中医临床常将马齿苋用于肠胃癌的治疗,尤其适用于并发冠心病、高血压、高血脂等心血管疾病肿瘤患者。 马齿苋的食用方法很多种,焯过之后炒食﹑凉拌﹑做饺子馅都可。马齿菜炒鸡蛋,马齿菜馅蒸包子,或大蒜凉拌马齿苋均是美味。 当前正是万物发生的季节,朋友们有没有出去踏青,采一把抗癌野菜与家人共享春光的冲动呢?...
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靶向阻断Hedgehog信号通路治疗基底细胞癌

基底层(stratumbasale)是人体表皮最下层,由单层的立方形至圆柱形角朊细胞构成,还有少部分的黑素细胞、郎格罕细胞和梅克尔细胞。细胞以半桥粒与底部基膜连接,基底细胞与相邻表皮细胞以桥粒相连。基底细胞是未分化的幼稚细胞(干细胞),分裂增殖能力非常活跃。 正常表皮基底细胞的分裂周期约为13~19天。分裂后形成的细胞由基底层移行至颗粒层约需14~42天,从颗粒层移至角质层表面而脱落又约需14天,正常表皮更新时间约为28~56天。 基底细胞癌老年人群患病率明显高于青年人群,发病与日光照晒密切相关,故好发于头、面、颈部或手背等日光照晒处,呈慢性进行性发展,开始是一个皮肤色到暗褐色浸润的小结节,较典型者为蜡样、半透明状结节,有高起卷曲的边缘,病情进展后多从中央破溃,结黑色坏死性痂,中心坏死向深部组织扩展蔓延,呈大片状侵袭性坏死,可以深达软组织和骨组织,故又称基底细胞上皮瘤,又因其具有较大的破坏性,也称侵袭性溃疡。 美国每年约有 200 万新发基底细胞癌病例,前总统克林顿也是一名基底细胞癌患者,投入了大量的研究力量。 近期研究发现,几乎所有的基底细胞癌组织均存在肿瘤干细胞相关Hedgehog信号通路的异常活跃。对于基底细胞癌的患者,其肿瘤抑制基因PTCH1会遗传一个缺陷拷贝,该基因为Hedgehog信号通路的原始抑制元件,同时也有零星的基底细胞癌中存在PTCH1基因突变或其余野生型等位基因缺失现象。罗氏公司研发生产的维莫德吉( vismodegib),一种有效的是Hedgehog信号通路抑制剂,被美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗基底细胞癌,表明阻断Hedgehog通路治疗基底细胞癌的有效性。 多数基底细胞癌可通过手术切除治疗,而手术可造成明显的疤痕及术后并发症,非手术治疗越来越受到重视。某些外用化疗膏剂,如咪喹莫特及氟尿嘧啶已获得FDA批准用于治疗基底细胞癌,但简单的外用药物治疗仅针对浅表性基底细胞癌,而浅表性的基底细胞癌仅占所有基底细胞癌的30%,其余70%的患者接受普通局部用药难以取效。同时,罗氏公司生产的维莫德吉治疗基底细胞癌虽然效果较好,但诸如脱发、消瘦、肌肉痉挛等不良反应无法令其成为多数非晚期基底细胞癌患者的首选治疗方案。 伊曲康唑临床常用的抗真菌药物,有研究证实,伊曲康唑可以通过抑制肿瘤干细胞相关HH信号通路活性,阻断基底细胞癌生长。近期美国斯坦福大学完成了一项临床II期研究,考察伊曲康唑对人基底细胞癌HH通路与肿瘤体积的影响,证实伊曲康唑对人基底细胞癌具有治疗效果。这项研究共招募了29例患者,其中19例接受了伊曲康唑治疗。结果表明,伊曲康唑可降低45%的细胞增殖,降低65%HH通路活性,降低24%的瘤体面积。在8例未经活检的多发肿瘤患者中,4例患者取得部分缓解,4例病情得到稳定。未治疗的对照患者及曾接受维莫德吉(vismodegib)治疗的患者肿瘤在增殖及瘤体大小方面未表现出显著变化。 在伊曲康唑之外,中国学者发现三氧化二砷能够阻断与肿瘤干细胞相关的Hedgehog信号通路,具有治疗基底细胞癌的潜在特质。...
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从外科切除到免疫治疗,人类离彻底治愈癌症还有多远

随着科技发展的日新月异,人类很多疾病都得到了有效治疗或控制,冲击人们眼球的肿瘤治疗新药物或新技术不断涌现,就目前来说,肿瘤免疫治疗给众多肿瘤患者带来了很大期望,特别是在2018年,诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的詹姆斯•艾利森(James Allison)和日本的本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们在肿瘤免疫治疗研究领域的贡献。但现实却是,癌症至今仍然在世界范围内是导致人类死亡的头号病因,人类在肿瘤科学领域不断取得突破,癌症为什么还是不治之症呢,人类离彻底治愈癌症到底还有多远? 在西方,最早认为癌症是一种系统性疾病状态,并据此建议癌症病人不要治疗,因为那样可以比积极的治疗活得时间更长,直到中世纪的,西方医学界均排斥对癌症病人的医学干预。进入19世纪,随着病理学的不断发展,以及麻醉和消毒技术的成熟,开始出现肿瘤切除手术。维也纳医生Billroth从1867年起在柏林大学尝试通过对腹腔肿瘤的切除治疗癌症病人,是肿瘤外科手术的开始。 接下来,人们又发现了X射线,开始用放疗结合手术来治疗癌症。可是人们对放射性元素的认识不够,射线本身也会导致DNA突变而诱发癌症的产生。为了治疗血液系统肿瘤,人们又发明了化学治疗。 基于这些方法的建立,医学科学家们逐渐开始尝试联合用药或各种方法的结合来治疗癌症。1985年哈佛的流行病学家Cairns估算了癌症治疗的贡献,手术+化疗每年拯救一两万人,早期诊断技术还可以帮助拯救一万余人,这样的治疗模式每年大约可以拯救3.5-4万人,加上三种化疗效果显著的癌症,急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和绒毛膜癌,大约只占同期肿瘤发病人数的1/20或死亡患者总数的1/10。 为了获得更好的治疗效果,科学家发现很多基因的突变与癌症发生密切相关。于是,新一代的抗肿瘤药物,分子靶向药物开始酝酿并逐渐走上临床。靶向药物是针对某种突变的基因产物而开发的药物。在国产电影《我不是药神》里的抗癌药,格列宁(格列卫),是针对位于第 9 和22对染色体各自断裂一小段互换连接而形成的"费城染色体"基因发挥抑制效应,从而抑制不正常的白血球增生实现治疗目的。其实这一种靶向药ch,还可用于治疗另一种C-Kit基因突变而引发的黑色素瘤。分子靶向药物使得某些基因突变而诱发的癌症得到很好的抑制,治疗效果显著。比如说可以使四期的Braf突变的黑色素瘤病人的存活周期成倍提高。 但无论是化疗放疗还是靶向治疗,癌细胞总会产生耐药性反应,从而逃避这些药物或射线的攻击。这就是癌症容易复发的根本原因。癌细胞是由于正常细胞中的某些基因突变或者表达异常,从而变成生长失控而无限增殖并破坏正常组织的一类永生化的细胞群。癌细胞失控性增殖。可以扩散到其他器官组织,也就是所谓的转移。正常情况下,人体免疫细胞可以识别任何异常的细胞或者外来群体并将其清除。癌细胞显然不是正常细胞,为什么不能被免疫细胞识别并清除呢?首先,癌细胞具有伪装能力,能够伪装成正常细胞而不能被免疫细胞识别;其次癌细胞能够抑制免疫细胞的功能,癌细胞能够分泌免疫抑制因子使人体的免疫系统失去对癌细胞的免疫能力。癌细胞是怎么做到这两点的呢?这就是去年两个诺贝尔奖得主的发现。 美国科学家James Alison首先发现一种叫CTLA4的因子,它是由活化的T细胞分泌却又反过来抑制T细胞的免疫活性。日本科学家本庶佑则发现免疫细胞能被肿瘤表达的PD-L1分子所迷惑,而这个分子可以和T细胞表面的PD-1结合免受其攻击。针对这些机理,施贵宝公司的CTLA4抑制剂首先拿下FDA批文,成为免疫治疗新概念的第一药。随后默克和施贵宝的PD-1抑制剂也相应被批,就是大家所熟知的K药和O药。PD-1单用效果好像不是特别理想,应答率较低,只对少数病人有效。但当与CTLA4联用时,效果就不错。尽管如此,还是有一部分病人不对此类药物产生应答反应从而获得疗效,所以如何调动免疫系统对癌细胞的识别,还有很长的路要走。但不可否认,免疫治疗可以使癌症病人的存活率大大提高,已经被认为是目前最有效的治疗措施之一。 除了PD-1的抑制剂,针对T细胞对癌细胞的识别,美国宾夕法尼亚大学还开发了一款称之为CART的免疫疗法,这种疗法就是通过对T细胞的改造,使其可以通过识别癌细胞表面特有的抗原而将其杀灭。我国各大公司目前也积极研发此类药物来治疗癌症。但免疫治疗其实有一定的局限性,比如宾夕法尼亚大学的CART只是针对B细胞淋巴癌,可以把体内所有的B细胞都清除掉,从而达到治疗的目的,但B细胞也是人体重要的免疫细胞,毫无差别的清除B细胞难免造成人体免疫系统的紊乱。所以,这种方法的难度在于,在很多癌症上大家很难找着一个只在所有癌细胞都表达,而正常细胞不表达的特异性抗原,使得T细胞只攻击"癌细胞"而不攻击“正常细胞”。 1973年诺贝尔物理奖获奖者江崎玲于奈曾说过,“一个人在幼年时通过接触大自然,萌生出最初的、天真的探究兴趣和欲望,这是非常重要的科学启蒙教育,是通往产生一代科学巨匠的路。” 2008年诺贝尔化学奖获得者下村修也曾说:“我做研究不是为了应用或其他任何利益,只是想弄明白水母为什么会发光。”不论是药物免疫还是细胞免疫治疗,人们看到大多是其成功的一面,更多的失败的例子往往不被提及,人类要彻底摆脱癌症带来的噩梦,还需要走更长的路,生物医学科学家就是这条路的探索者和开拓者。 ...
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肿瘤免疫治疗研究获诺贝尔奖

在2018年10 月1日,诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯•艾利森(James Allison)和日本的本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们在肿瘤免疫治疗研究领域的贡献。 “这两位科学家的研究为肿瘤治疗提供了新的研究方向和特效药物,不再单纯着眼于打击肿瘤细胞,而是整个人体免疫系统检查点。”诺贝尔委员会成员、瑞典卡罗琳医学院免疫学教授 Klas Kärre 这样总结他们的研究,同时他援引2017年的研究预测,如果本庶佑与艾利森的癌症治疗思路与传统疗法相结合,患者的三年存活率可能高于60%。 所谓的肿瘤传统治疗,是指以手术方式切除、化疗,及以放射性治疗。而免疫疗法,指的是通过人体自身的免疫系统消灭肿瘤细胞。这种治疗方式自 19 世纪末被提出以来,科学家开始探索激活人体免疫系统以治疗肿瘤的免疫疗法。 获奖的两位科学家,艾利森在免疫细胞的分子表面发现一种名为 CTLA(cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, 细胞毒T淋巴细胞相关抗原 ) 的蛋白起到了“分子刹车”的作用,本庶佑则发现了 T 细胞抑制受体 PD-1(Programmed cell death protein 1,程序性细胞死亡蛋白 1 )。目前临床的肿瘤免疫治疗是根据他们的研究、实验,发明了新的特效药物,从而实现了治疗效果。 艾利森现任美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任,同时也是癌症研究所(CRI)科学顾问委员会主任。本庶佑则是美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员,现任京都大学客座教授。 2000 年,Medarex 公司按照艾利森的方法,制造出能在人体使用的 CTLA-4 单克隆抗体——伊匹单抗(ipilimumab)。 2010 年,伊匹单抗的第一个 III 期临床试验结果公布:与传统疗法相比,伊匹单抗能将晚期黑色素瘤(metastatic melanoma)的存活时间从 6.4 个月延长到 10 个月。2011 年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获的临床批准的肿瘤免疫治疗药物。 本庶佑和他的研究团队,则于 1992 年时在 T 细胞上首次发现了PD-1 分子。PD-1 和 CTLA-4 相似,抑制 PD-1 则能够活化 T 细胞,刺激生物体内免疫功能,从而达到治疗癌症的目的。本庶佑在 1999 年发表了研究结果的报告,随后带领他的研究团队,继续 PD-1 抗体的动物实验,同时与药厂合作,在美国及日本进行针对 PD1 的新药研发。 2014 年 PD1 阻断药物纳武单抗 Opdivo (Nivolumab)在日本首先获得批准,随后美国 FDA 也核准了 PD-1 抗体试验新药派姆单抗(Keytruda)。截至目前, PD-1 阻断药物已在全球超过 65 个国家和地区获批 17 项适应症,涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等多个瘤种。 抑制 CTLA-4 和 PD-1 的特效药也被证明对癌症治疗方法的有效性。2017 年,美国纽约纪念斯隆—凯特琳癌症中心 Wolchok 的研究员等人发表于《新英格兰医学期刊》的研究进一步发现,CTLA-4 与 PD-1 的联合疗法,能使末期转移性黑色素瘤患者的三年存活率达到约 60%。 吉米·卡特 被人们熟知的病案是,美国前总统吉米·卡特 (Jimmy Carter) 2015 年罹患恶性黑色素瘤合并脑转移,在他治疗方案中包括抗癌新药 PD-1 抗体派姆单抗,同时 配合外科手术和放射疗法,目前没有出现复发迹象。中国政府在2018年 6 月 15 日和 7 月 25 日先后批准了纳武单抗注射液和派姆单抗的国内临床使用。根据相关报道目前国内有 100 多家企业投入了 PD-1 单抗药物研发,四家公司申报了 PD-1 单抗药物上市申请。 ...
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