治疗胰腺癌的分子靶向药—奥拉帕利

奥拉帕利(olaparib),中文又称为奥拉帕尼,是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂,可阻断参与修复受损DNA的活性酶,最早批准用于存在胚系BRCA基因突变的晚期卵巢癌及转移性乳腺癌患者,现被批准治疗晚期胰腺癌。 FDA批准奥拉帕利临床使用的同时,批准一款名为BRACAnalysis的基因检测试剂盒,用于检测患者血样中是否存在BRCA基因突变。 检验小分子PARP抑制剂奥拉帕利治疗胰腺癌的II期临床实验中, 受试者均为存在 BRCA基因突变的晚期患者。统计数据表明,对于吉西他滨耐药的胰腺癌患者,奥拉帕利治疗有效率为50.0%,而有25%的患者在8周内保持病情稳定,中位生存期为9.8个月。在检验奥拉帕利治疗胰腺癌的III期临床试验,154名存在胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者接受了实验,结果表明,奥拉帕利组的患者中位生存期为7.4个月,而安慰剂组为3.8个月,奥拉帕利使患者获得了约一倍的生命延长。 由于奥拉帕利在治疗胰腺癌临床实验中的优异表现,FDA已经批准将其临床用于存在BRCA突变的胰腺癌患者,使用奥拉帕利联合化疗药物治疗胰腺癌成为也成为研究者重要的策略考虑。然而,大于80%的患者,奥拉帕利与化疗药物(吉西他滨,或伊立替康,或顺铂)联合应用时,表现有显著的不耐受性,所以研究者开始关注奥拉帕利联合小剂量化疗,及联合中医药充分利用其减毒增效的特长,从而制定最佳的临床方案。 ...
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中医光化学治疗带状疱疹新策略

带状疱疹是常见的皮肤疾病,因感染水痘-带状疱疹病毒引起的。幼年初次感染水痘-带状疱疹病毒,一般发生水痘,此后病毒潜伏在脊髓神经后节等部位,当人体免疫力下降时,潜伏的病毒再次活跃,沿神经纤维到达皮肤增殖扩散,从而导致患者发生带状疱疹。带状疱疹最明显的临床特点是沿神经带状单侧分布、疱疹密集成群,因伴发神经炎症,患者常常有难以忍受的剧烈疼痛。中医称带状疱疹为“蛇串疮”,清代祁坤著《外科大成》载:“缠腰火丹,俗名蛇串疮,初生于腰,紫赤如疹,或起水疱,痛如火燎“。 中医光化学治疗策略      黄连、黄柏、马齿苋等中药中含有光敏剂成分,姜黄素、紫草素、大黄素等提取物均具有一定的光敏活性,能够进入病毒包膜,在光作用下产生单线态氧,破坏包膜后导致病毒失活。中医光化学疗法是通过局部外敷光敏中药,并通过超声定向透药使药物更好地进入疾病部位,再利用特定波长的近红外光激发天然光敏药物,产生活性氧靶向病毒包膜,灭活病毒,对多数包膜病毒,比如水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、艾滋病毒、乙肝病毒等均具有显著的杀灭效应。目前的研究表明利用此项策略可以在临床发挥抗炎、抗病毒及抗肿瘤效应。我们团队在这一原理的基础上,首先采用本项技术对比较容易接受光照的带状疱疹进行治疗,获得临床成功。  案例介绍     王女士,在皮肤科医院诊断为带状疱疹后,疼痛难忍,服用激素类药物治疗效果不明显,遂转本院中医治疗。我们采用口服中药联合中医光化学治疗外治(一周两次),仅治疗一周患者疼痛基本消失,疱疹干瘪消退,三次治疗后痊愈。  ...
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支气管镜下肺部肿瘤射频消融治疗临床研究患者招募公告

入组标准 1.年龄≥18岁; 2. 拟消融病灶病理证实为原发NSCLC或肺转移瘤,肺转移瘤患者原发灶已完全切除; 3. 肺部病灶数量≤3(多原发肺癌患者除外); 4. 肺部病灶大小均≤3cm; 5. 患者拒绝手术或被认为不适合手术; 6. 患者拒绝或被认为不适合放化疗、对既往放化疗无应答或放化疗后进展; 7. 研究者评估,经支气管途径到达病灶实施消融技术可行; 8. 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分≤3; 9. 患者同意接受射频消融手术治疗肺部病灶。 有意参加临床研究的患者可与本网站联系,获得专业医生指导。 ...
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科学家和制药企业齐聚长三角共话肿瘤新药创制

        2019年12月21-22日,由中国科学院上海药物研究所校友发起的恺思聚创论坛在莅临长江口的海门临江生物医药科技创业园举行。 ​科学家和企业家们围绕医药创新一起讨论了国际医药领域的最新进展,恶性肿瘤是会议讨论的热点。 免疫治疗近年来在肿瘤治疗领域非常抢眼,未来三年内国产的肿瘤免疫治疗药物将集中上市,但从目前来看,已上市药物的治疗效果和不良反应离社会和患者的期望存在很大差距,尚有待多中心临床评估。化学药物在相当长的一段时间内仍然是肿瘤治疗的主角。我国使用天然药物具有丰富经验,形成了中国特色的传统医学,是发现肿瘤治疗化学药物的重要资源。 恺思俱乐部简介 中国科学院医药行业校友发起,由医药行业有识之士组建的公益性交流平台。 ...
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靶向阻断Hedgehog信号通路治疗基底细胞癌

基底层(stratumbasale)是人体表皮最下层,由单层的立方形至圆柱形角朊细胞构成,还有少部分的黑素细胞、郎格罕细胞和梅克尔细胞。细胞以半桥粒与底部基膜连接,基底细胞与相邻表皮细胞以桥粒相连。基底细胞是未分化的幼稚细胞(干细胞),分裂增殖能力非常活跃。 正常表皮基底细胞的分裂周期约为13~19天。分裂后形成的细胞由基底层移行至颗粒层约需14~42天,从颗粒层移至角质层表面而脱落又约需14天,正常表皮更新时间约为28~56天。 基底细胞癌老年人群患病率明显高于青年人群,发病与日光照晒密切相关,故好发于头、面、颈部或手背等日光照晒处,呈慢性进行性发展,开始是一个皮肤色到暗褐色浸润的小结节,较典型者为蜡样、半透明状结节,有高起卷曲的边缘,病情进展后多从中央破溃,结黑色坏死性痂,中心坏死向深部组织扩展蔓延,呈大片状侵袭性坏死,可以深达软组织和骨组织,故又称基底细胞上皮瘤,又因其具有较大的破坏性,也称侵袭性溃疡。 美国每年约有 200 万新发基底细胞癌病例,前总统克林顿也是一名基底细胞癌患者,投入了大量的研究力量。 近期研究发现,几乎所有的基底细胞癌组织均存在肿瘤干细胞相关Hedgehog信号通路的异常活跃。对于基底细胞癌的患者,其肿瘤抑制基因PTCH1会遗传一个缺陷拷贝,该基因为Hedgehog信号通路的原始抑制元件,同时也有零星的基底细胞癌中存在PTCH1基因突变或其余野生型等位基因缺失现象。罗氏公司研发生产的维莫德吉( vismodegib),一种有效的是Hedgehog信号通路抑制剂,被美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗基底细胞癌,表明阻断Hedgehog通路治疗基底细胞癌的有效性。 多数基底细胞癌可通过手术切除治疗,而手术可造成明显的疤痕及术后并发症,非手术治疗越来越受到重视。某些外用化疗膏剂,如咪喹莫特及氟尿嘧啶已获得FDA批准用于治疗基底细胞癌,但简单的外用药物治疗仅针对浅表性基底细胞癌,而浅表性的基底细胞癌仅占所有基底细胞癌的30%,其余70%的患者接受普通局部用药难以取效。同时,罗氏公司生产的维莫德吉治疗基底细胞癌虽然效果较好,但诸如脱发、消瘦、肌肉痉挛等不良反应无法令其成为多数非晚期基底细胞癌患者的首选治疗方案。 伊曲康唑临床常用的抗真菌药物,有研究证实,伊曲康唑可以通过抑制肿瘤干细胞相关HH信号通路活性,阻断基底细胞癌生长。近期美国斯坦福大学完成了一项临床II期研究,考察伊曲康唑对人基底细胞癌HH通路与肿瘤体积的影响,证实伊曲康唑对人基底细胞癌具有治疗效果。这项研究共招募了29例患者,其中19例接受了伊曲康唑治疗。结果表明,伊曲康唑可降低45%的细胞增殖,降低65%HH通路活性,降低24%的瘤体面积。在8例未经活检的多发肿瘤患者中,4例患者取得部分缓解,4例病情得到稳定。未治疗的对照患者及曾接受维莫德吉(vismodegib)治疗的患者肿瘤在增殖及瘤体大小方面未表现出显著变化。 在伊曲康唑之外,中国学者发现三氧化二砷能够阻断与肿瘤干细胞相关的Hedgehog信号通路,具有治疗基底细胞癌的潜在特质。...
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肿瘤免疫治疗研究获诺贝尔奖

在2018年10 月1日,诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯•艾利森(James Allison)和日本的本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们在肿瘤免疫治疗研究领域的贡献。 “这两位科学家的研究为肿瘤治疗提供了新的研究方向和特效药物,不再单纯着眼于打击肿瘤细胞,而是整个人体免疫系统检查点。”诺贝尔委员会成员、瑞典卡罗琳医学院免疫学教授 Klas Kärre 这样总结他们的研究,同时他援引2017年的研究预测,如果本庶佑与艾利森的癌症治疗思路与传统疗法相结合,患者的三年存活率可能高于60%。 所谓的肿瘤传统治疗,是指以手术方式切除、化疗,及以放射性治疗。而免疫疗法,指的是通过人体自身的免疫系统消灭肿瘤细胞。这种治疗方式自 19 世纪末被提出以来,科学家开始探索激活人体免疫系统以治疗肿瘤的免疫疗法。 获奖的两位科学家,艾利森在免疫细胞的分子表面发现一种名为 CTLA(cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, 细胞毒T淋巴细胞相关抗原 ) 的蛋白起到了“分子刹车”的作用,本庶佑则发现了 T 细胞抑制受体 PD-1(Programmed cell death protein 1,程序性细胞死亡蛋白 1 )。目前临床的肿瘤免疫治疗是根据他们的研究、实验,发明了新的特效药物,从而实现了治疗效果。 艾利森现任美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任,同时也是癌症研究所(CRI)科学顾问委员会主任。本庶佑则是美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员,现任京都大学客座教授。 2000 年,Medarex 公司按照艾利森的方法,制造出能在人体使用的 CTLA-4 单克隆抗体——伊匹单抗(ipilimumab)。 2010 年,伊匹单抗的第一个 III 期临床试验结果公布:与传统疗法相比,伊匹单抗能将晚期黑色素瘤(metastatic melanoma)的存活时间从 6.4 个月延长到 10 个月。2011 年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获的临床批准的肿瘤免疫治疗药物。 本庶佑和他的研究团队,则于 1992 年时在 T 细胞上首次发现了PD-1 分子。PD-1 和 CTLA-4 相似,抑制 PD-1 则能够活化 T 细胞,刺激生物体内免疫功能,从而达到治疗癌症的目的。本庶佑在 1999 年发表了研究结果的报告,随后带领他的研究团队,继续 PD-1 抗体的动物实验,同时与药厂合作,在美国及日本进行针对 PD1 的新药研发。 2014 年 PD1 阻断药物纳武单抗 Opdivo (Nivolumab)在日本首先获得批准,随后美国 FDA 也核准了 PD-1 抗体试验新药派姆单抗(Keytruda)。截至目前, PD-1 阻断药物已在全球超过 65 个国家和地区获批 17 项适应症,涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等多个瘤种。 抑制 CTLA-4 和 PD-1 的特效药也被证明对癌症治疗方法的有效性。2017 年,美国纽约纪念斯隆—凯特琳癌症中心 Wolchok 的研究员等人发表于《新英格兰医学期刊》的研究进一步发现,CTLA-4 与 PD-1 的联合疗法,能使末期转移性黑色素瘤患者的三年存活率达到约 60%。 吉米·卡特 被人们熟知的病案是,美国前总统吉米·卡特 (Jimmy Carter) 2015 年罹患恶性黑色素瘤合并脑转移,在他治疗方案中包括抗癌新药 PD-1 抗体派姆单抗,同时 配合外科手术和放射疗法,目前没有出现复发迹象。中国政府在2018年 6 月 15 日和 7 月 25 日先后批准了纳武单抗注射液和派姆单抗的国内临床使用。根据相关报道目前国内有 100 多家企业投入了 PD-1 单抗药物研发,四家公司申报了 PD-1 单抗药物上市申请。 ...
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