随着科技发展的日新月异,人类很多疾病都得到了有效治疗或控制,冲击人们眼球的肿瘤治疗新药物或新技术不断涌现,就目前来说,肿瘤免疫治疗给众多肿瘤患者带来了很大期望,特别是在2018年,诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的詹姆斯•艾利森(James Allison)和日本的本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们在肿瘤免疫治疗研究领域的贡献。但现实却是,癌症至今仍然在世界范围内是导致人类死亡的头号病因,人类在肿瘤科学领域不断取得突破,癌症为什么还是不治之症呢,人类离彻底治愈癌症到底还有多远?
在西方,最早认为癌症是一种系统性疾病状态,并据此建议癌症病人不要治疗,因为那样可以比积极的治疗活得时间更长,直到中世纪的,西方医学界均排斥对癌症病人的医学干预。进入19世纪,随着病理学的不断发展,以及麻醉和消毒技术的成熟,开始出现肿瘤切除手术。维也纳医生Billroth从1867年起在柏林大学尝试通过对腹腔肿瘤的切除治疗癌症病人,是肿瘤外科手术的开始。
接下来,人们又发现了X射线,开始用放疗结合手术来治疗癌症。可是人们对放射性元素的认识不够,射线本身也会导致DNA突变而诱发癌症的产生。为了治疗血液系统肿瘤,人们又发明了化学治疗。
基于这些方法的建立,医学科学家们逐渐开始尝试联合用药或各种方法的结合来治疗癌症。1985年哈佛的流行病学家Cairns估算了癌症治疗的贡献,手术+化疗每年拯救一两万人,早期诊断技术还可以帮助拯救一万余人,这样的治疗模式每年大约可以拯救3.5-4万人,加上三种化疗效果显著的癌症,急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和绒毛膜癌,大约只占同期肿瘤发病人数的1/20或死亡患者总数的1/10。
为了获得更好的治疗效果,科学家发现很多基因的突变与癌症发生密切相关。于是,新一代的抗肿瘤药物,分子靶向药物开始酝酿并逐渐走上临床。靶向药物是针对某种突变的基因产物而开发的药物。在国产电影《我不是药神》里的抗癌药,格列宁(格列卫),是针对位于第 9 和22对染色体各自断裂一小段互换连接而形成的”费城染色体”基因发挥抑制效应,从而抑制不正常的白血球增生实现治疗目的。其实这一种靶向药ch,还可用于治疗另一种C-Kit基因突变而引发的黑色素瘤。分子靶向药物使得某些基因突变而诱发的癌症得到很好的抑制,治疗效果显著。比如说可以使四期的Braf突变的黑色素瘤病人的存活周期成倍提高。
但无论是化疗放疗还是靶向治疗,癌细胞总会产生耐药性反应,从而逃避这些药物或射线的攻击。这就是癌症容易复发的根本原因。癌细胞是由于正常细胞中的某些基因突变或者表达异常,从而变成生长失控而无限增殖并破坏正常组织的一类永生化的细胞群。癌细胞失控性增殖。可以扩散到其他器官组织,也就是所谓的转移。正常情况下,人体免疫细胞可以识别任何异常的细胞或者外来群体并将其清除。癌细胞显然不是正常细胞,为什么不能被免疫细胞识别并清除呢?首先,癌细胞具有伪装能力,能够伪装成正常细胞而不能被免疫细胞识别;其次癌细胞能够抑制免疫细胞的功能,癌细胞能够分泌免疫抑制因子使人体的免疫系统失去对癌细胞的免疫能力。癌细胞是怎么做到这两点的呢?这就是去年两个诺贝尔奖得主的发现。
美国科学家James Alison首先发现一种叫CTLA4的因子,它是由活化的T细胞分泌却又反过来抑制T细胞的免疫活性。日本科学家本庶佑则发现免疫细胞能被肿瘤表达的PD-L1分子所迷惑,而这个分子可以和T细胞表面的PD-1结合免受其攻击。针对这些机理,施贵宝公司的CTLA4抑制剂首先拿下FDA批文,成为免疫治疗新概念的第一药。随后默克和施贵宝的PD-1抑制剂也相应被批,就是大家所熟知的K药和O药。PD-1单用效果好像不是特别理想,应答率较低,只对少数病人有效。但当与CTLA4联用时,效果就不错。尽管如此,还是有一部分病人不对此类药物产生应答反应从而获得疗效,所以如何调动免疫系统对癌细胞的识别,还有很长的路要走。但不可否认,免疫治疗可以使癌症病人的存活率大大提高,已经被认为是目前最有效的治疗措施之一。
除了PD-1的抑制剂,针对T细胞对癌细胞的识别,美国宾夕法尼亚大学还开发了一款称之为CART的免疫疗法,这种疗法就是通过对T细胞的改造,使其可以通过识别癌细胞表面特有的抗原而将其杀灭。我国各大公司目前也积极研发此类药物来治疗癌症。但免疫治疗其实有一定的局限性,比如宾夕法尼亚大学的CART只是针对B细胞淋巴癌,可以把体内所有的B细胞都清除掉,从而达到治疗的目的,但B细胞也是人体重要的免疫细胞,毫无差别的清除B细胞难免造成人体免疫系统的紊乱。所以,这种方法的难度在于,在很多癌症上大家很难找着一个只在所有癌细胞都表达,而正常细胞不表达的特异性抗原,使得T细胞只攻击”癌细胞”而不攻击“正常细胞”。
1973年诺贝尔物理奖获奖者江崎玲于奈曾说过,“一个人在幼年时通过接触大自然,萌生出最初的、天真的探究兴趣和欲望,这是非常重要的科学启蒙教育,是通往产生一代科学巨匠的路。” 2008年诺贝尔化学奖获得者下村修也曾说:“我做研究不是为了应用或其他任何利益,只是想弄明白水母为什么会发光。”不论是药物免疫还是细胞免疫治疗,人们看到大多是其成功的一面,更多的失败的例子往往不被提及,人类要彻底摆脱癌症带来的噩梦,还需要走更长的路,生物医学科学家就是这条路的探索者和开拓者。