免疫治疗在目前的肿瘤治疗领域非常抢眼，引起了广泛的关注，也产生了显著的临床效果，比如非小细胞肺癌，对于部分患者，抗PD-1/PD-L1抗体治疗已经成为一线治疗方案，与传统的化疗相比越来越显示出优势，很多肿瘤患者也对此充满期待。但抗PD-1/PD-L1免疫治疗并不适合每一个非小细胞肺癌患者。
与传统的肿瘤治疗方式一样，总有肿瘤患者对免疫治疗表现不敏感。2016年，百时美施贵宝（BMS）公司的抗PD-1药物欧狄沃（Opdivo，已经在中国批准上市），在一项名为“CheckMate 026”的非小细胞肺癌三期临床试验中未能获得预期效果。此后，研究人员采用一种名为TMB（肿瘤突变负荷）的生物指标对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究，结果显示，相比PD-L1，选择TMB作为Opdivo治疗非小细胞肺癌的预测指标，能更好地区分选择获益人群。多项研究证实TMB高与免疫治疗疗效呈正相关。
什么是肿瘤突变负荷（TMB）？
TMB的英文全称是Tumor Mutation Burden，中文多译为”肿瘤突变负荷”，其定义是一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。通常按每兆碱基（Mb)中的突变数来计算，有研究将超过100个突变/Mb称为高TMB。
肿瘤突变负荷（TMB）如何指示获益人群？
一般情况下，每150个非同义突变，最终可能产生1-2个新抗原，这些新的抗原蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，从而激活T细胞，引起免疫反应。当每兆（1Mb）碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原，因此TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多。通俗地讲，具有TMB表达水平高的肿瘤患者就可能在免疫治疗下产生更多新抗原，从而帮助免疫系统识别肿瘤细胞，并激发人体T细胞数量的增加及抗肿瘤应答的能力；而对于那些TMB很低的肿瘤患者，由于新抗原很少甚至没有，杀伤性T细胞难以识别，也就是说TMB表达低的肿瘤细胞更加善于伪装从而逃脱免疫监视，所以免疫治疗很难对这部患者产生治疗效果。TMB表达水平高的肿瘤患者对抗PD-1治疗更敏感，反之亦然。
肿瘤突变负荷（TMB）有多大临床意义？
III期临床研究CheckMate-227结果显示，即使不考虑PD-L1表达水平，TMB ≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的O药联合Yervoy （伊匹单抗，ipilimumab）治疗中，与化疗相比，无进展生存期（PFS）也能得到显著改善。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低将患者划分成TMB高、TMB中、TMB低三类，接受联合治疗的患者，三组的有效率分别为62%、20%、23%；中位总生存期分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月。TMB高表达患者比低表达患者生存期可以延长6倍之多。因此TMB绝对有潜力用于预测肿瘤患者免疫疗治疗的整体效果。
TMB如何检测？
首先，传统的检测技术是通过采取患者的肿瘤组织（tTMB）来分析患者的TMB，目前可以通过血液TMB（bTMB）检测，而且相比于组织检测，血液检测更加方便、快捷，同时非侵入式的操作方式也避免了患者遭受更多的痛苦。一般认为，TMB超过20个突变/Mb（每百万个碱基），就是高；低于10个突变/Mb，就是低。不同技术会略有差异，基础医学公司（Foundation Medicine）开发的CGP(全面基因组测序)可以检测不同瘤种中的TMB，在这一检测中定义了统一的判读标准，即<6 mutations/Mb定义为TMB低，>=20mutations/Mb定义为TMB高。
