免疫治疗在目前的肿瘤治疗领域非常抢眼,引起了广泛的关注,也产生了显著的临床效果,比如非小细胞肺癌,对于部分患者,抗PD-1/PD-L1抗体治疗已经成为一线治疗方案,与传统的化疗相比越来越显示出优势,很多肿瘤患者也对此充满期待。但抗PD-1/PD-L1免疫治疗并不适合每一个非小细胞肺癌患者。

与传统的肿瘤治疗方式一样,总有肿瘤患者对免疫治疗表现不敏感。2016年,百时美施贵宝(BMS)公司的抗PD-1药物欧狄沃(Opdivo,已经在中国批准上市),在一项名为“CheckMate 026”的非小细胞肺癌三期临床试验中未能获得预期效果。此后,研究人员采用一种名为TMB(肿瘤突变负荷)的生物指标对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究,结果显示,相比PD-L1,选择TMB作为Opdivo治疗非小细胞肺癌的预测指标,能更好地区分选择获益人群。多项研究证实TMB高与免疫治疗疗效呈正相关。


什么是肿瘤突变负荷(TMB)?

TMB的英文全称是Tumor Mutation Burden,中文多译为”肿瘤突变负荷”,其定义是一份肿瘤样本中,所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。通常按每兆碱基(Mb)中的突变数来计算,有研究将超过100个突变/Mb称为高TMB



肿瘤突变负荷(TMB)如何指示获益人群?

一般情况下,每150个非同义突变,最终可能产生1-2个新抗原,这些新的抗原蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原,从而激活T细胞,引起免疫反应。当每兆(1Mb)碱基中累积的基因变异数目增多时,就可以产生很多新的抗原,因此TMB越高,最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多。通俗地讲,具有TMB表达水平高的肿瘤患者就可能在免疫治疗下产生更多新抗原,从而帮助免疫系统识别肿瘤细胞,并激发人体T细胞数量的增加及抗肿瘤应答的能力;而对于那些TMB很低的肿瘤患者,由于新抗原很少甚至没有,杀伤性T细胞难以识别,也就是说TMB表达低的肿瘤细胞更加善于伪装从而逃脱免疫监视,所以免疫治疗很难对这部患者产生治疗效果。TMB表达水平高的肿瘤患者对抗PD-1治疗更敏感,反之亦然。


肿瘤突变负荷(TMB)有多大临床意义?

III期临床研究CheckMate-227结果显示,即使不考虑PD-L1表达水平,TMB ≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的O药联合Yervoy (伊匹单抗,ipilimumab)治疗中,与化疗相比,无进展生存期(PFS)也能得到显著改善。在CheckMate-032临床研究中,按照TMB高低将患者划分成TMB高、TMB中、TMB低三类,接受联合治疗的患者,三组的有效率分别为62%20%23%;中位总生存期分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月。TMB高表达患者比低表达患者生存期可以延长6倍之多。因此TMB绝对有潜力用于预测肿瘤患者免疫疗治疗的整体效果。


TMB如何检测?

首先,传统的检测技术是通过采取患者的肿瘤组织(tTMB)来分析患者的TMB,目前可以通过血液TMBbTMB)检测,而且相比于组织检测,血液检测更加方便、快捷,同时非侵入式的操作方式也避免了患者遭受更多的痛苦。一般认为,TMB超过20个突变/Mb(每百万个碱基),就是高;低于10个突变/Mb,就是低。不同技术会略有差异,基础医学公司(Foundation Medicine)开发的CGP(全面基因组测序)可以检测不同瘤种中的TMB,在这一检测中定义了统一的判读标准,即<6 mutations/Mb定义为TMB低,>=20mutations/Mb定义为TMB高。