什么是蛋白酶体
在人类或哺乳动物细胞内，每时每刻都会合成大量新的蛋白质，也有大量旧的蛋白质会被降解，细胞内蛋白质的产生和降解必须保持动态平衡，才能维持细胞稳态和正常功能。在蛋白质降解这个环节，是由泛素-蛋白酶体系统来主导完成的——细胞内的蛋白如果失去了正常的功能，会被打上泛素”标签”，然后送往蛋白酶体这个”垃圾处理厂”进行处理。通过泛素-蛋白酶体系统，细胞内的蛋白质会被降解成多肽并可以再次提供给细胞重复利用。
治疗恶性肿瘤的革命性药物
恶性肿瘤细胞与正常细胞相比，具有异常的增殖能力和增殖速度，对蛋白酶体活性有很高的依赖性，在恶性肿瘤细胞增殖过程需要产生大量异常蛋白，因此，恶性肿瘤细胞就会让泛素-蛋白酶体系统开足马力，清除细胞内的需要降解的异常蛋白，如果其蛋白酶体的功能受到抑制，肿瘤细胞就不能正常增殖，最终彻底崩溃。在临床应用中，蛋白酶体抑制剂的效果可谓”革命性”。2003年，美国FDA批准了第一款蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂，Bortezomib)，它能将多发性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍。目前共有三款蛋白酶体抑制剂得到了美国FDA的批准，分别是：硼替佐米、卡非佐米（carfilzomib）和伊克昔佐米（ixazomib）。另外，尚有曼瑞佐米（marizomib）已经进入III期临床。
不断添长的新药研发之路
与其他肿瘤治疗方式一样，蛋白酶体抑制剂也可以产生耐药性。一般来说，蛋白酶体抑制剂的耐药性可以分为以下几种：基因突变导致蛋白酶体与抑制剂的结合能力下降；基因突变导致蛋白酶体亚基表达量上升，让抑制剂失去效果；特定蛋白的表达让抑制剂在癌细胞周围的浓度下降。临床联合用药可以提高蛋白酶体抑制剂的疗效，降低耐药性，推荐的用药组合为蛋白酶体抑制剂与来那度胺和地塞米松联用。此外，BCL-2抑制剂Venetoclax、免疫调节剂Pomalyst、CD319抑制剂Empliciti、乃至PD-1抑制剂也都是联合的用药选项。随着人们对于疾病成因了解的逐渐加深，蛋白酶体作为重要的肿瘤治疗靶点，未来可以再更多疾病领域展现自己的潜力，我们期待蛋白酶体抑制剂能为肿瘤患者带来更加幸福美满的人生。
