目前新型冠状病毒(2019-nCoV)感染人数不断攀升,快速确定和应用经济有效的抗新型冠状病毒药物成为迫在眉睫的社会要求。贯叶连翘提取物在欧美国家是艾滋病患者治疗抑郁症的首选药, 被德国、美国等国的药典收录。美国多有社区医生认为艾滋病患者使用贯叶连翘提取物可以让患者受益,不仅能解除抑郁,也可以抑制病毒,为此研究者一直就贯叶连翘提取物的抗病毒机制和效应进行探索。中医中药因在中国具有特殊的应用历史,临床管理也具有一定的特殊性。依据当前的抗疫形势,我们在总结分析相关医学证据的基础上,提出采用贯叶连翘作为治疗新型冠状病毒感染的中药材。

1 贯叶连翘相关抗病毒效应的细胞和动物试验

贯叶连翘,又称贯叶金丝桃,主要活性成分是金丝桃素(hyericin),被发现具有显著的抗逆转录病毒功能。金丝桃素可以直接灭活病毒,推测是其作用靶点是病毒包膜。金丝桃素还可以作用于被病毒感染的细胞发挥抑制病毒活性,减少细胞内的病毒颗粒数量。研究者用小鼠巨细胞病毒(MCMV)感染细胞,发现金丝桃素加入培养液后能显著抑制病毒活性。1

当病毒进入动物或人体后,会首先在血液系统引起病毒血症,随后再侵入其他器官。研究者用鼠逆转录LP-BM5白血病病毒注射给C57BL/6小鼠,21天后可在实验小鼠诱发病毒血症;而如果在第14天按每2周1次(biweekly)腹腔给药(ip)方式,用金丝桃素(或伪金丝桃素)为病毒感染小鼠模型治疗,至少在90天内小鼠不会发生病毒血症;如果在第21天后给已经发生病毒血症的小鼠按以上方式给药,小鼠病的毒血症也获得了显著的减轻。此项研究说明不仅金丝桃素,贯叶连翘所含的伪金丝桃素也可以直接灭活小鼠体内和包括HIV在内的逆转录病毒。2

2 金丝桃素治疗HIV感染患者的临床试验

最早报道金丝桃素对HIV感染者影响的临床试验是三份会议摘要,我们没有途径检索其原文,所以无法了解其具体的实验过程,但在以下的I期临床试验报道中,引用了这三份试验摘要,说明这三份摘要的结果支持研究者进行了进一步的临床试验,应该是积极的。

我们检索到的临床试验由纽约大学医学中心在1999年联合其他机构举行,为评估静脉和口服金丝桃素治疗HIV感染患者安全性和疗效的I期临床试验。试验共纳入30名HIV患者,分为4组,静脉高、中、低剂量3组和口服组。在临床试验过程,多数患者发生了严重的光毒反应,只有2名患者完成了设计的24周治疗。在可以纳入统计分析的16名患者中,有3名患者检测到HIV p24 抗原反应阳性;而在接受检测的15名患者中出现了CD4细胞水平的降低。

这项临床试验整体来讲是失败的,与前期进行的细胞和动物实验结果不符合。研究者在报道中提出,以前进行临床试验中使用的是贯叶连翘提取物或金丝桃素单体,并没有发生严重的光毒及其他不良反应。为了提高药物纯度,他们在试验中使用的是采用大黄素人工合成的金丝桃素。

人工合成金丝桃素除使用大黄素原料和金属盐作为催化剂外,尚需要使用吡啶(或哌啶)作为中间原料,而吡啶(或哌啶)也有强的光敏毒性,最终的产品不可避免地会引入这些中间材料;另外,很多有机物虽然有相同的化学结构式,但其空间构象和化学特性有很大不同;所以此项临床试验设计存在问题,不能说明贯叶连翘提取物在人体没有抗HIV病毒效应,最能够说明的是研究者人工合成的金丝桃素与天然来源的金丝桃素有区别。3

3 贯叶连翘来源多种抗病毒活性成分的鉴定试验

研究者对贯叶连翘含有抗病毒活性物质一直保持信心,不断投入新的研究力量并取得新的发现。美国爱荷华大学从金丝桃中提取了一种名为3-羟基月桂酸的活性物质,证实其是一种抗逆转录病毒物质,能有效抑制HIV病毒活性。日本德岛大学则从贯叶连翘提取分离获得了一种名为Biyouyanagin A的抗病毒活性物质,发现其具有显著的抗HIV病毒和抑制细胞因子生成的效应。意大利科学家从金丝桃属植物提取和分离获取了名为桦木酸的化学单体,发现桦木酸对HIV-1相关RNA酶活性具有抑制作用,可以有效阻断HIV-1病毒复制。4-7

明代李时珍编著的《本草纲目》没有记载贯叶连翘,其最早是被成书于清代乾隆年间的《本草纲目拾遗》收录,认为贯叶连翘性味辛、涩苦、平, 具有清热解毒、收敛止血、利湿等功效。我们再次说明,人工合成的金丝桃素和贯叶连翘提取物不论是在化学结构还是在生物效应上均有很大不同。在当前抗击冠状病毒疫情紧迫形式下,我们推荐贯叶连翘原生药材或者经政府监管部门批准的全组分提取物作为抗击新型冠状病毒(2019-nCoV)的药物,主要依据是以上所述国外学者研究取得的医学证据。

主要参考文献

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2.    Lavie G, Valentine F, Levin B, Mazur Y, Gallo G, Lavie D, et al. Studies of the mechanisms of action of the antiretroviral agents hypericin and pseudohypericin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1989; 86:5963-7.

3.    Gulick RM, McAuliffe V, Holden-Wiltse J, Crumpacker C, Liebes L, Stein DS, et al. Phase I studies of hypericin, the active compound in St. John’s Wort, as an antiretroviral agent in HIV-infected adults. AIDS Clinical Trials Group Protocols 150 and 258. Annals of internal medicine 1999; 130:510-4.

4.    Birt DF, Widrlechner MP, Hammer KD, Hillwig ML, Wei J, Kraus GA, et al. Hypericum in infection: Identification of anti-viral and anti-inflammatory constituents. Pharmaceutical biology 2009; 47:774-82.

5.    Tanaka N, Okasaka M, Ishimaru Y, Takaishi Y, Sato M, Okamoto M, et al. Biyouyanagin A, an anti-HIV agent from Hypericum chinense L. var. salicifolium. Organic letters 2005; 7:2997-9.

6.    Sanna C, Scognamiglio M, Fiorentino A, Corona A, Graziani V, Caredda A, et al. Prenylated phloroglucinols from Hypericum scruglii, an endemic species of Sardinia (Italy), as new dual HIV-1 inhibitors effective on HIV-1 replication. PloS one 2018; 13:e0195168.

7.    Esposito F, Sanna C, Del Vecchio C, Cannas V, Venditti A, Corona A, et al. Hypericum hircinum L. components as new single-molecule inhibitors of both HIV-1 reverse transcriptase-associated DNA polymerase and ribonuclease H activities. Pathogens and disease 2013; 68:116-24.

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